研究｜山口大学大学院医学系研究科病理形態学講座

当分野では、神経病理学・腫瘍病理学・呼吸器病理学を中心に、疾患の分子・細胞・組織レベルでの機序解明と、新規診断・治療法の開発を目指した研究を展開しています。

神経組織の血管バリアー機能と疾患脳腫瘍（グリオーマ）の病態解析成人肺の再生疾患モデルマウスを用いた
神経変性疾患の解析

RESEARCH 01

神経組織の血管バリアー機能と疾患 Blood-Brain Barrier / Blood-Nerve Barrier の破綻メカニズム

成体の神経組織では、神経組織特異的に分化した血管系が、血管バリアー（血液脳関門、血液網膜関門）を形成することにより、神経細胞が正常に機能するための組織微小環境を維持しています。

しかし、虚血性脳疾患、糖尿病網膜症、アルツハイマー病など様々な難治性神経系疾患においては、血管バリアーの破綻が起っており、その破綻が病態悪化の中枢を担っていることが示されています。
一方、正常に機能する血管バリアーは、全身投与した治療薬の神経組織実質への送達を阻害し、治療の大きな障壁となり、多くの神経疾患を難治性なものとする側面も有します。
従って、人為的に血液脳関門を制御する手法の確立により、特定の神経疾患に限定されない多くの神経疾患の難治性克服が実現します。

研究のアプローチ

病的に“開いた状態”の血液脳関門を人為的に閉じる方法の確立

ヒト神経系疾患では、単一の誘因ではなく、低酸素刺激や種々のサイトカイン刺激を含めた様々な誘因が混在して血管バリアー破綻をきたしています。
我々はこれまで、低酸素刺激または炎症刺激は、血管内皮細胞膜からのclaudin-5（タイト結合構成分子の1つ）消失を介し血管バリアーを破綻させること、および様々な誘因による血管バリアー破綻過程に共通して働く責任因子として、血管内皮細胞に発現するADAM12とADAM17およびbasiginを特定しました。さらに糖尿病モデル動物を作製し解析を行い、糖尿病網膜症の病態の中枢を担う血管バリアー破綻が、basiginの発現阻害により抑制されることを示し、basiginの治療標的としての有用性を明らかにしました。

“閉じた状態”の血液脳関門を人為的に開く方法の確立

Basiginは、血管内皮細胞のなかでは血液脳関門を形成する血管内皮細胞に特異的に発現しており、ヒト脳血管に備わっている生理学的な血液脳関門機能調節を担う分子と考えられます。
BasiginのLigandであるCyclophilin Aの一回刺激により、一過性・可逆性かつ分子サイズ選択性（約800 Da以下）に血液脳関門を人為的に開口し、水溶性薬剤を神経組織実質に送達できるという極めて興味深い研究成果（in vitro、in vivo）を得ています。
我々が独自の実験系で得た革新的な研究成果に立脚した研究により、血液脳関門の人為的開口という、これまでの医療が持ち得なかった手法が確立され、神経疾患治療の難治性克服が期待されます。

研究のキーワード

BBB / BNB

血液脳関門・血液神経関門

Tight Junction claudin-5

タイト結合構成分子

ADAM12 / ADAM17

バリアー破続に関与するメタロプロテアーゼ

basigin (CD147)

バリアー制御の鍵となる分子

この研究で目指していること

病的に開いたBBBを閉じる

バリアー機能の回復による病態の悪化抑制

正常なBBBを一時的に開く

治療薬の脳内送達を可能にする

革新的なバリアー制御技術の確立を通じて、神経疾患治療の新たな未来を切り拓きます。

※模式図（イメージ）

主な発表論文

Cui D, Yamamoto K, Ikeda E*: High-mannose-type glycan of basigin in endothelial cells is essential for the opening of blood-brain barrier induced by hypoxia, cyclophilin A or TNF-α. Am J Pathol 194:612-625, 2024, doi: 10.1016/j.ajpath.2023.11.007. [*corresponding author]
Nakada-Honda N, Cui D, Matsuda S, Ikeda E*: Intravenous injection of cyclophilin A realizes the transient and reversible opening of barrier of neural vasculature through basigin in endothelial cells. Sci Rep 11:19391. doi: 10.1038/s41598-021-98163-w, 2021.　[*corresponding author]
Cui D, Arima M, Hirayama T, Ikeda E*: Hypoxia-induced disruption of neural vascular barrier is mediated by the intracellular induction of Fe(II) ion. Exp Cell Res 379:166-171, 2019. doi: 10.1016/j.yexcr.2019.04.003. Epub 2019 Apr 7. [*corresponding author]
Arima M, Cui D, Kimura T, Sonoda KH, Ishibashi T, Matsuda S, Ikeda E*: Basigin can be a therapeutic target to restore the retinal vascular barrier function in the mouse model of diabetic retinopathy. Sci Rep 6, 38445; doi: 10.1038/srep38445, 2016. [*corresponding author]
Cui D, Arima M, Takubo K, Kimura T, Horiuchi K, Minagawa T, Matsuda S, Ikeda E*: ADAM12 and ADAM17 are essential molecules for hypoxia-induced impairment of neural vascular barrier function. Sci Rep 5, 12796; doi: 10.1038/srep12796, 2015. [*corresponding author]

Researcher’s Voice 研究者の声

研究の面白さや難しさはどこにありますか？

新しい研究テーマを設定し、仮説を立てて未知の領域に挑戦する過程には大きなワクワク感があります。実験計画を練り、機器や試薬を選定して自ら手を動かすプロセス自体にも魅力を感じています。多くの失敗を乗り越え、予想した結果を得られた際の達成感はひとしおです。将来的に臨床治療へつながる可能性を見据え、研究を通じて自身が成長し、その成果を社会に還元できることに大きなやりがいがあります。

この研究は将来的にどのような医療につながる可能性がありますか？

私の研究は、血液脳関門を適切に制御することで、難治性神経疾患の新たな治療法の開発につながる可能性があります。ヒトをはじめとする多細胞生物では、血液脳関門が神経組織の微小環境を維持する重要な役割を担っています。一方で、この強固なバリアが薬剤の脳内への移行を妨げるため、脳腫瘍やてんかんなどの難治性神経疾患の治療を困難にしている要因でもあります。そこで、生理的には「閉じている」血液脳関門を一過性かつ可逆的に「開く」ことができれば、薬剤を脳実質へ効率よく送達し、治療効果の向上が期待できます。逆に、虚血性脳疾患や糖尿病網膜症のように血液脳関門が破綻して「開いた」状態では、それを再び「閉じる」ことで組織障害の進行を抑制できる可能性があります。このように、血液脳関門を状況に応じて適切に制御する技術は、さまざまな神経疾患に対する新しい治療戦略につながると考えています。

研究者として大切にしていることは何ですか？

研究において最も大切にしているのは、データに対する誠実さです。仮説と異なる結果が得られた場合でも、その事実を客観的に受け止め、原因を冷静に分析することを心がけています。また、期待した結果が得られないときも、文献調査や実験条件の見直しを重ねながら粘り強く取り組んできました。プレッシャーや困難な状況でも、創意工夫を重ねて課題を解決していく姿勢を、研究者として今後も大切にしていきたいと考えています。

准教授

崔丹Dan Cui

Researcher’s Voice 研究者の声

研究の面白さや難しさはどこにありますか？

研究の面白さは、まだ誰も取り組んだことのないテーマに挑戦し、ある程度の予測がついていたとしても、最後までどのような結果が得られるのか分からない点にあります。
研究で得た結果をどのように解釈するかも難しいところですが、自分なりに解釈し、考察を深められるのも面白みがあります。また、実験のスケジュールを見据えながら計画を立てる難しさを面白いと感じることもあります。さらに、大学病院では病理診断業務にも携わるため、達成感ややりがいを日々感じられる環境もあります。

この研究は将来的にどのような医療につながる可能性がありますか？

脳血管を構成する細胞の透過性において、バリア機能をどのように制御できるかを研究しています。最大の課題は、脳に薬剤を届けたいとき、その薬剤を通すように促し、元の状態に戻すまで制御することです。基礎研究の段階にあるニッチなテーマではありますが、脳血管の機能を適切に制御し、薬剤を重要な病変部位に届けられるようになれば、病気の解明だけでなく、より効果的な治療法の開発につながる可能性があり、将来的にはさまざまな医療分野への応用も期待できます。

研究者として大切にしていることは何ですか？

実験はもちろん、さまざまな場面で大切にしているのは、最後まで粘り強く、焦らずに取り組む姿勢です。性急な判断は失敗につながることが多く、焦るときほど落ち着いて慎重に行動するよう心がけています。学生と一緒に取り組むときも、焦ることがないよう声をかけています。何かしらの壁に直面したときは立ち止まり、一から考え直してみることも大切。最初からやり直すことで、問題解決がスムーズに運ぶことも少なくありません。

助教

森重拓士Takushi Morishige

RESEARCH 02

脳腫瘍（グリオーマ）の病態解析新規組織診断基準および治療法開発に向けた研究

近年、遺伝子診断の進歩とともに、臨床医学の現場における病理組織診断の果たす役割は大きく変化しています。この傾向は、脳腫瘍、特にグリオーマの診断において顕著であり、治療方針決定においては病理組織診断（形態学的診断）よりも遺伝子診断が優先される現状があります。
当分野では「疾病の病理学的・生物学的特性(悪性度、治療抵抗性、他)を明らかにし提示する」という病理学の原点に帰り、グリオーマの日常病理診断業務における新たな病理診断のあり方を提唱すべく研究を進めるとともに、有用な治療法のないグリオーマの根治を可能とする治療法の標的を特定すべく模索しています。そのためには、腫瘍幹細胞の概念を含めた多角的な側面からグリオーマの発症機序を解析し、その特性を明らかにすることが必須となります。私たちは、病理学者としての特性を生かし、ヒトのグリオーマ手術検体の病理組織学的解析・分子生物学的解析と培養グリオーマ細胞株を用いた細胞生物学的・分子生物学的解析の有機的な癒合を通じて、グリオーマ組織内の虚血性壊死巣周囲に、これまで注目されていない新たな腫瘍幹細胞 niche を特定し、この niche の存在がグリオーマの病態に重要であることを示す研究結果を得ています。現在、壊死周囲 niche に局在する幹細胞の動態について、さらなる解析を進めています。

研究のキーワード

グリオーマ

腫瘍微小環境

腫瘍幹細胞

壊死周囲 niche

主な発表論文

Ishii A, Kimura T, Moritani K, Cui D, Tanaka S, Kawano H, Ikeda E*: Unexpectedly long intravenous and intracardiac extension of a small-sized pulmonary pleomorphic carcinoma. J Thorac Dis 6:E259-263, 2014 [*corresponding author]
Kimura T, Cui D, Kawano H, Yoshitomi-Sakamoto C, Takakura N, Ikeda E*: Induced expression of GINS complex is an essential step for reactivation of quiescent stem-like tumor cells within the peri-necrotic niche in human glioblastoma. J Cancer Res Clin Oncol 145:363-371, 2019. doi: 10.1007/s00432-018-2797-z. Epub 2018 Nov 21 [*corresponding author]

Researcher’s Voice 研究者の声

研究の面白さや難しさはどこにありますか？

研究の面白さは、目の前の現象に対して「なぜそうなるのか」と問い続けるところにあります。特に腫瘍は、同じ細胞であっても置かれた環境によって性質が大きく変化し、その変化を形態や実験結果から読み解いていく過程に魅力を感じます。一方で、結果は必ずしも予想通りにはならず、再現性や解釈に悩むことも少なくありません。その難しさも含めて、少しずつ真実に近づいていく過程が研究の醍醐味だと思います。

この研究は将来的にどのような医療につながる可能性がありますか？

私たちは、腫瘍内の壊死周囲に形成される低酸素・低栄養環境が、腫瘍細胞の幹細胞性や治療抵抗性にどのように関わるかを調べています。脳原発の悪性腫瘍では、治療後も残存する細胞が再発につながることが大きな課題です。こうした細胞の特徴を明らかにすることで、再発を抑える新たな治療戦略や、治療効果を予測する診断法の開発につながる可能性があると考えています。

研究者として大切にしていることは何ですか？

研究者として大切にしているのは、結果を都合よく解釈せず、観察した事実に誠実であることです。期待と異なる結果が出たときこそ、そこに重要なヒントが隠れていることがあります。また、病理診断でも研究でも、第一印象や先入観に引っ張られすぎず、常に客観的に見直す姿勢が大切だと感じています。病理医として形態を丁寧に観察する姿勢を基盤に、臨床や診断に還元できる研究を意識して取り組んでいます。

助教

田中瑛Akira Tanaka

RESEARCH 03

成人肺の再生肺胞上皮の内在性再生能とその制御メカニズム

肺は呼吸機能を残すために特異的な3次元構造（肺胞）を有しています。肺傷害後に生じた組織の破壊は、炎症→線維化といったかたちで最終的には瘢痕化という形で損傷した構造が置き換えられ、呼吸機能が障害されます。しかし、再生という形で特異的な構造が再現されれば、呼吸機能の障害は防げることになります。
肺の手術療法の研究では、切除範囲は術後の残存肺の予測機能に依存することから、肺の人道的再生が可能となれば、進行した肺疾患の管理においても、適切な切除範囲を確保し、術後回復の見通しが立てられる可能性があります。しかしながら、肺の再生療法の実現には、まだ多くの研究が必要な状況です。
肺の組織再生のアプローチとしては、①iPS 細胞などの細胞移植による方策、②足場（本質）の投与による方策、③肺に存在する再生能力の覚醒による方策、の3つが考えられます。当分野では③の方策による肺再生の研究を行ってきました。これまでに、一部ではあるが肺の損傷に対する内在的再生能力があること、内在的肺再生能力を持った細胞を発見した際のスイッチとして thyroid transcriptionfactor（TTF-1）の一過性発現上昇が重要であることを明らかにし報告しています（PMID: 20194817/ PMID: 21224213）。現在、TTF-1 という分子を手掛かりに、肺に存在する再生能力を人道的に誘導する有用な方法を確認すべく解析を進めています。

研究のキーワード

肺胞上皮

肺再生

TTF-1 (thyroid transcription
factor-1)

肺線維症

内在性幹細胞

主な発表論文

Ikeda K et al. (2011) PMID: 21224213
Ikeda K et al. (2010) PMID: 20194817

RESEARCH 04

疾患モデルマウスを用いた神経変性疾患の解析乳児期発症神経変性疾患などの病態形成メカニズム

アルツハイマー病・パーキンソン病・筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの神経変性疾患は、いずれも根本的な治療法が確立されておらず、高齢化社会において患者数の増加が続いています。これらの疾患に共通するのは、特定のタンパク質の異常凝集・蓄積が神経細胞死を引き起こすという病態であり、近年、早期診断バイオマーカーや新規治療標的薬の開発が進んでいます。

一方で遺伝子異常により細胞の生存に欠かせないタンパク質が生体内で発現しないため、特定の細胞が細胞死を引き起こすことで神経変性疾患を発症することも明らかとなってきました。近年、CCP1遺伝子の異常を基盤とする乳児期発症神経変性疾患の存在が注目されていますが、その病態形成メカニズムは未解明な点が多く、有効な治療法も確立されておりません。
当講座では本疾患のモデルマウスを独自に作製し、疾患モデルマウスを用いて神経変性疾患の病理組織学的・分子生物学的解析を行っています。モデルマウスの脳・脊髄の組織標本を経時的に詳細に解析することで、神経変性の進行過程における病態変化を形態学的に追跡するとともに、関与する分子経路の同定を目指しています。また、上記テーマ1で蓄積した血液-脳関門研究の知見を応用し、バリアー破綻が神経変性の進行に与える影響についても検討しています。
さらに、ヒト剖検脳との比較解析を組み合わせることで、モデルマウスの所見がヒトの病態をどの程度反映しているかを検証し、より臨床に即した病態理解と創薬研究への貢献を目指しています。

研究のキーワード

神経変性疾患

乳児期

CCP1

疾患モデルマウス

血液-脳関門

剖検脳

この研究で目指していること

神経細胞障害の分子機構解明

なぜ特定の遺伝子変異によって神経細胞が脱落するのか、その仕組みを病理形態学と生化学を融合させて可視化します。

画期的な遺伝子治療薬の開発

解析した障害経路を正常に戻すための「ウイルスベクター」等を用いた最先端の遺伝子治療法を実験的に試作・実証します。

神経変性疾患の新しい治療法の
実現を目指します。

主な発表論文

Zhou L, Araki A et al. (2006) Pathology International 56: 173-180
Zhou L, Araki A et al. (2006) Proc Jpn Soc Anim Models Hum Dis 22: 19–25
Araki A et al. (2012) Pathology International 62: 719-727
Liang X et al., A et al. (2013) Brain Research 1494: 109-117
Araki A et al. (2016) Acta Neuropathologica Communications 4:88
Sheikh AM, et al. (2021) Cells 10(1):155
Pang B, Araki A et al. (2023) International Journal of Molecular Sciences 24(6): 5335
Wada H et al. (2025) Molecular Therapy. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.07.055

Researcher’s Voice 研究者の声

研究の面白さや難しさはどこにありますか？

「なぜこの疾患は治らないのか」「なぜ腫瘍は再発・転移するのか」など、臨床現場で生まれる疑問に対し、その理由を考え、どうすれば治療につなげられるのか、仮説を立てながら研究を進めています。思うようにたどり着けないことも多くありますが、試行錯誤を重ねながら解決の糸口を見出し、これまで誰にも明らかにされていなかった事実にたどり着けたときには、大きな感動があります。その発見を社会と共有し、医療へ還元していくことが病理医の使命であり、社会貢献につながると考えています。

この研究は将来的にどのような医療につながる可能性がありますか？

乳幼児期に発症する神経変性疾患の研究を進めることで、子どもたちがより良い環境で生活できるようになると考えています。日本では診断例のない希少疾患ですが、類似した症状を示す変性疾患は存在しています。遺伝子治療薬も開発されていますが、その治療薬は極めて高額なものです。時間や予算を投じても、成果へ直結するとは限らない研究を継続する難しさはありますが、同じような症状に苦しむ子どもたちを少しでも救うことができたらと日々取り組んでいます。

研究者として大切にしていることは何ですか？

研究を続けるなかで「何のために研究をするのか」と原点を見失いそうになることもあります。だからこそ、研究の目的を明確にし、常に意識することを大切にしています。病理学研究は、臨床へ還元されてこそ意味を持つものであり、病理診断もまた患者さまのためにあります。病気で苦しむ子どもたちの生活を少しでも改善したい―その思いを胸に、顕微鏡を通して病気の“現場”を見つめ、研究により病気のメカニズムや治療法の可能性を探っています。研究と臨床を結び付けながら病理に携われることも大きな魅力だと感じています。